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医学前沿

 

p53,抗衰老还是抗肿瘤

 

    作者:    时间:2015-03-04   编辑:闫姗姗   点击次数:45698

摘要:作为一种热门基因,p53同时与抗癌和抗衰老相关。它过表达时,看似能抗癌却促进了衰老,反过来p53缺失虽抗衰老却可能伴随肿瘤发生。故而对于一个个体而言,p53缺失或活性下降是否影响寿命尚难以评估,而p53必然会成为研究的热点。

    细胞衰老历来被视为永久的生长停滞状态,即细胞不能重新进入细胞周期。但最近的研究表明,在某种条件下,细胞停滞状态是可逆的,其中p53发挥着关键作用。持续抑制p53,可使衰老的成纤维细胞快速恢复细胞周期,并无限增殖。细胞衰老在促进个体衰老和抑制肿瘤中均发挥关键作用,而衰老和肿瘤都是人们关心的话题,因而对p53及其机制的研究也日益成为新热点。

  细胞是怎样衰老的

  细胞的衰老会促进个体的衰老,那么是什么影响了细胞的衰老呢?目前的研究显示,细胞的衰老主要有三种方式:复制性衰老、癌基因诱导衰老和氧化应激诱导衰老。

  通常,体外培养的人二倍体成纤维细胞随所传代数的增加,细胞增殖能力会逐渐丧失并最终停止分裂,这种人正常体细胞在体外分裂潜能受限的现象称为细胞复制性衰老。复制性衰老归因于细胞增殖过程中端粒进行性缩短。当端粒缩短到临界最小长度时,细胞停止分裂并呈现衰老状态。研究证实,端粒在个体衰老中亦扮演重要角色,端粒的长度与寿命呈正相关,而p53基因敲除可改善由端粒缩短引起的衰老症状。

  癌基因突变产生异常增殖信号,使细胞周期阻滞,抑制细胞增殖,称为癌基因诱导细胞衰老。与复制性衰老相同的是,p53在这种衰老过程中也扮演着重要角色。研究表明,在小鼠细胞中,p53或其上游调节因子p16INK4A的功能性失活足以使细胞逃过大鼠肉瘤基因诱导的细胞衰老;而在人类细胞中,p16INK4A似乎比p53 的作用更显著。

  氧化应激,即细胞内的活性氧簇(ROS)产生过多,超过其抗氧化能力时的状态,这是目前被普遍接受的细胞衰老主要外在诱因。细胞内的ROS包括超氧阴离子(·O2-)、羟自由基(·OH)和过氧化氢(H2O2)等,主要来自线粒体的有氧呼吸。研究表明,细胞内ROS的水平越高,细胞寿命越短。

  可以说引起细胞衰老的各种途径几乎均涉及p53等细胞周期基因表达的改变。

  p53 缺失或过表达都不行

  作为一种细胞周期调节基因,p53也被看认为是重要的抑癌基因,目前认为其抑癌的关键是通过引起细胞周期阻滞和细胞凋亡来维持基因组的稳定性。现已发现,50%以上的人类肿瘤中有p53基因的突变,因此多种抗癌疗法均致力于恢复p53的功能。此外,p53与发育、生殖、代谢及衰老亦密切相关。

  生理状态下,p53在机体内维持着巧妙的平衡,因而具有抗癌和抗衰老作用。p53过表达时,看似能抗癌却促进了衰老,反过来p53缺失则可能会伴随肿瘤发生。故而对于一个个体而言,p53缺失或活性下降是否影响寿命尚难以评估。

  随着研究的深入,人们已经了解了p53发挥作用的多个途径,最终证实,p53对衰老具有双重调节作用, 既能促进衰老,又能抑制衰老,到底向哪个方向调节取决于细胞损伤或应激的程度和类型。轻度应激可促使p53修复细胞,而严重的应激则促使p53诱导凋亡和衰老。p53 调节衰老的各个机制之间也是相互联系的。因此,p53 通过一个紧密联系的网络发挥对细胞衰老的调控作用, 而p53如何调节这一网络系统及各通路间的相互联系仍有待进一步研究。


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